Nasce a Roma il 4 aprile del 1951. Trascorre parte della sua infanzia a Pescara per poi fare rientro stabilmente nella Capitale alla fine degli anni Cinquanta. A Roma frequenta il liceo classico Virgilio, dove vive in prima persona gli eventi e i fermenti politici del movimento studentesco del '68.
Fortemente ispirato dalla musica e dai testi di Fabrizio De Andrè ma anche successivamente dalle canzoni di Bob Dylan, De Gregori inizia ad esibirsi, appena sedicenne, al Folkstudio, presentato dal fratello maggiore Luigi, anche lui musicista.
Il Folkstudio è frequentato da altri giovani cantautori come Antonello Venditti, Mimmo Locasciulli, Stefano Rosso, Giorgio Lo Cascio, Paolo Pietrangeli; da jazzisti come Mario Schiano e Marcello Melis.
Il 1972 è l'anno dell'esordio discografico. “Theorius Campus” vede De Gregori condividere con l'amico Venditti, anche lui al suo primo disco, questo lavoro ancora acerbo dove la canzone più interessante (almeno per quanto riguarda De Gregori) è “Signora Aquilone”.
Nonostante il deludente riscontro commerciale di “Theorius Campus” l'anno successivo, grazie alla coraggiosa produzione di Edoardo De Angelis, Francesco De Gregori realizza, per la IT di Vincenzo Micocci, il 33 giri “Alice non lo sa”.